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文字|鄭偉斌

2月18日，哥倫比亞大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本bioRxiv上發(fā)表論文《重組和趨同進(jìn)化導(dǎo)致2019年武漢冠狀病的出現(xiàn)》。

論文指出，通過對(duì)病基因的研究發(fā)現(xiàn)，2019新型冠狀病可能早在2009年就通過重組獲得了SARS的基因特征，然后通過融合進(jìn)化成了今天的新型冠狀病。

新型冠狀病是一種以前從未發(fā)現(xiàn)過的新型RNA冠狀病。它與SARS病在核苷酸水平上有80%的相似性。

SARS病和新型冠狀病都屬于目前已知能夠感染人類的冠狀病亞屬Sarbecovirus。該屬的其他病也經(jīng)常出現(xiàn)在蝙蝠身上。

病群體定植新宿主的能力可以通過快速突變率和重組等因素來解釋。一般來說，這些因素導(dǎo)致病的高遺傳變異性和高進(jìn)化率，估計(jì)每年每個(gè)位點(diǎn)發(fā)生10-4至10-3次替換。

此前對(duì)冠狀病的全基因組分析估計(jì)，冠狀病的進(jìn)化速度與其他快速進(jìn)化的RNA病相同；然而，值得注意的是，冠狀病的刺突基因比同一病中的其他基因進(jìn)化得更快。該基因編碼的蛋白質(zhì)是感染體的關(guān)鍵組成部分，可以與宿主細(xì)胞受體相互作用。

冠狀病基因重組離不開S蛋白

因此，研究團(tuán)隊(duì)試圖分析新冠病的基因，以確認(rèn)病的起源以及它是如何進(jìn)化的。

首先，研究小組重點(diǎn)研究重組如何驅(qū)動(dòng)冠狀病在不同亞屬病和宿主之間進(jìn)化。為此，研究小組分析了來自感染哺乳動(dòng)物的5個(gè)主要亞屬的45個(gè)冠狀病序列；最終，他們發(fā)現(xiàn)冠狀病在跨病亞屬重組基因和宿主時(shí)經(jīng)常涉及S蛋白。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了MERS病的重組是否也涉及S蛋白。

選擇MERS病進(jìn)行更深入的分析，因?yàn)樗亲罱咏目梢愿腥救祟惡蛣?dòng)物的病；同時(shí)，從人類和駱駝身上采集了大量樣本。研究發(fā)現(xiàn)MERS病也大量參與S蛋白的重組。

新的冠狀病是通過重組產(chǎn)生的

那么新冠病的祖先最早的重組事件是什么時(shí)候發(fā)生的呢？

通過一系列分析，研究小組在spike基因中發(fā)現(xiàn)了三個(gè)可以支持RBD潛在重組的位點(diǎn)。RBD（即受體結(jié)合域）是病表面蛋白用于與受體結(jié)合的部分。病利用它與人體細(xì)胞上的受體結(jié)合。

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)RBD中存在顯著的重組事件，影響了新冠病和人類SARS病，且RaTG13病、新冠病和人類SARS病共有47個(gè)氨基酸，但其序列并不相同。蝙蝠SARS病。

這可以證明新冠病的RBD區(qū)域與人類SARS病具有相似的基因型，并且是通過重組產(chǎn)生的。

“新型冠狀病”最晚可能發(fā)生在2009年

為了追蹤這種重組發(fā)生的時(shí)間，研究小組使用了貝葉斯譜系進(jìn)展方法，并將其與整個(gè)基因組譜系進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病和RaTG13病屬于同一個(gè)分支，而人類SARS病則屬于另一個(gè)分支。

圖片說明RBD的時(shí)間發(fā)育譜系，包括RaTG13病、3個(gè)新冠病序列、6個(gè)蝙蝠SARS病序列和9個(gè)人類SARS病序列。據(jù)推測(cè)，至少11年前，甚至可能28年前，就有可能進(jìn)行過重組。

基于這些發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)提出了兩種可能性。第一種可能是新型冠狀病起源于人類SARS病與另一種類SARS病重組；第二種可能性是至少發(fā)生了兩次不同的重組事件，其中一次導(dǎo)致了人類SARS病。另一種病產(chǎn)生了這種新的冠狀病。

但無論是哪一種，研究小組得出的結(jié)論是，導(dǎo)致RaTG13病和新冠病“共同祖先”產(chǎn)生的重組事件最晚在2009年就已經(jīng)發(fā)生了。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，自從重組發(fā)生以來，RBD區(qū)域出現(xiàn)了大量取代的氨基酸，其中包括40多個(gè)具有SARS特征的氨基酸，使這些病能夠適應(yīng)人類。

對(duì)于這兩個(gè)過程，研究團(tuán)隊(duì)甚至推斷，它們可能早在2003年SARS爆發(fā)時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了。從那時(shí)起，冠狀病就獲得了感染人類宿主的能力。

鄭偉斌

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